効果を最大限に発揮させる用法であるが、強い副作用等が予測されるため、治療に熟知した医師の判断の下で行われることが望ましいとされている。
5-FU/ロイコボリン（LV）療法
5-FU/レボホリナート療法
本剤およびその代謝物が核酸（DNA、RNA）の合成に必要な物質のかわりに核酸に組み込まれる。これにより本来の核酸の合成が阻害（代謝拮抗）され、抗腫瘍効果を表す。
脱水症状、重篤な腸炎、骨髄機能抑制、ショック、アナフィラキシー様症状、白質脳症、うっ血性心不全、心筋梗塞、安静狭心症、急性腎不全、間質性肺炎、肝機能障害、黄疸、消化管潰瘍、重症な口内炎、急性膵炎、意識障害を伴う高アンモニア血症、肝・胆道障害（胆嚢炎、胆管壊死、肝実質障害等）、手足症候群、嗅覚障害
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ソリブジン（商品名:ユースビル、日本製薬製造販売・エーザイ共同販売）
癌による免疫力低下で発生するリスクが高い帯状疱疹の治療薬として、1993年に上市された国産新薬のユースビル（これもウラシル類縁体である）は、代謝物がフルオロウラシルの代謝を阻害して副作用を強く出現させる。そのため、ユースビルが発売されて間も無く、5-FUの類を投与されていた癌患者を中心に15人の死者を出す一大薬害を引き起こした。
発生機序としてソリブジンは体内でブロモビニルウラシルに代謝される。このブロモビニルウラシルはフルオロウラシルの代謝酵素と結合して不可逆的に阻害することによりフルオロウラシルの蓄積が生じる。このことにより骨髄抑制などの中毒症状を引き起こすのである。
なお、「ソリブジン事件/薬害」と称される5-FUとの相互作用問題から、1993年にユースビルの自主回収後に承認が取り下げられ、製造打ち切りから相当期間が経過した為、1999年12月までに5-FUなど相互作用が関係する医薬品添付文書から併用禁忌を含めソリブジン（ユースビル）に関する記述は削除された。
TS-1
テガフールという5-FUのプロドラッグと拮抗剤の複合薬で、5-FU製剤を併用するとフルオロウラシルの代謝を阻害することとなり、血中濃度を上げる。